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免疫細胞治療臨床研究和相關產業(yè)
2021年6月22日，復星凱特CAR-T細胞治療產品益基利侖賽注射液 （又稱阿基侖賽，代號：FKC876） 已正式獲得批準。中國迎來首款獲批上市的CAR-T細胞治療產品，也是中國首款獲批上市的細胞藥物。除了CAR-T細胞療法，還有其他免疫細胞療法，如 CIK 細胞療法、DC-CIK細胞療法、NK細胞療法、TIL細胞療法和γδT細胞療法等。 腫瘤是嚴重威脅人類健康和生命的主要疾病之一，每年全球罹患癌癥的人數(shù)超過1400萬，而死于癌癥的人數(shù)超過800萬。高發(fā)病率和高死亡率在一定程度上反映了臨床上缺少有效防治手段的現(xiàn)狀，這對腫瘤的預防和治療提出了挑戰(zhàn)。隨著對腫瘤認識的不斷深入，腫瘤治療技術取得了很大的進步，顯著改善了整體腫瘤治療效果，但多或少存在副作用大、易產生耐藥性等問題。 目前，腫瘤生物免疫治療已成為一種新的治療手段。腫瘤免疫細胞療法的出現(xiàn)讓人們看到了解決這些問題的一絲曙光。 1 免疫細胞治療臨床研究和產業(yè)現(xiàn)狀 近年來，隨著國內外政策的放行與大力支持，免疫細胞治療相關的各項臨床研究在全球相繼開展，細胞治療的相關企業(yè)也隨之興起。其中免疫細胞治療主要有：腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL）療法、細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK）療法、樹突狀細胞（DC）療法、DC-CIK細胞療法、淋巴因子激活性殺傷細胞（LAK）療法、自然殺傷細胞（NK）療法等。
免疫細胞治療產業(yè)，細胞治療的實施主體為三甲醫(yī)院；開展下游產業(yè)的模式一般有兩種：一種為三甲醫(yī)院自行開展此業(yè)務，另一種為三甲醫(yī)院和企業(yè)合作，企業(yè)提供技術服務和支持，醫(yī)院提供臨床平臺，進而實施治療行為。企業(yè)主要是從事細胞的擴增、制劑研發(fā)，并為科研組織和個人提供細胞，從而用于疾病的發(fā)病機制研究和新藥研發(fā)。他們的盈利模式是通過為醫(yī)院提供細胞技術體系收取服務費和專利費，或是為患者提供個體化治療，再按一定的比例和醫(yī)療機構分享治療費用。 國外代表公司有：Juno Therapeutics、Kite Pharma、諾華集團、輝瑞公司、梯瓦制藥工業(yè)有限公司、羅氏集團等。 國內代表公司有：中源協(xié)和細胞基因工程股份有限公司、西比曼生物科技集團、深圳市合一康生物科技股份有限公司、博生吉醫(yī)藥科技（蘇州）有限公司、安科生物科技股份有限公司、深圳源正細胞醫(yī)療技術有限公司等。國內近年來的免疫細胞治療發(fā)展迅猛，但是技術相對還不夠成熟，有待進一步提高。 CIK與DC-CIK細胞治療 截至2020年上半年，ClinicalTrials.gov顯示，CIK/DC-CIK細胞治療的相關臨床研究有108項。其中非洲1項、東亞87項、歐洲5項、中東1項、北美5項、美國5項、東南亞4項。涉及的疾病主要包括胰腺癌、胃癌、食管癌、膀胱癌、難治性非霍奇金淋巴瘤、結直腸癌、肺癌、肝癌、腎癌、三陰性乳腺癌、急性白血病、B細胞淋巴瘤等實體瘤和血液瘤。 關于CIK細胞治療臨床試驗已經有很多發(fā)表，CIK細胞在呼吸系統(tǒng)腫瘤、消化系統(tǒng)腫瘤、泌尿系統(tǒng)腫瘤、乳腺及婦科腫瘤等實體腫瘤中的臨床研究均有報道。 Hontscha等對11項關于自體CIK過繼細胞免疫治療的臨床研究進行了Meta分析，結果顯示自體CIK細胞治療可明顯提高患者T細胞免疫功能、改善患者生活質量、延長疾病無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），具有良好的療效。一項CIK細胞作為輔助免疫療法治療肝癌觀察其有效性的Meta分析顯示，CIK細胞治療組患者存活率顯著高于對照組；在非隨機對照試驗中接受CIK細胞治療的患者PFS較高。Xu等在一項單中心、開放、Ⅲ期隨機對照試驗中發(fā)現(xiàn)，接受4個周期的CIK治療后可安全有效地延長術后肝癌患者的中位復發(fā)時間。一項負載金納米棒的人CIK用于胃癌的靶向光聲成像、增強免疫治療和光熱治療的研究顯示，體內實驗結果表明，金納米棒標記的人CIK細胞在注射后4 h即可通過光聲成像主動靶向和成像胃癌皮下血管，通過上調IL-1、IL-12、IL-2、IL-4、IL-17和IFN-γ等細胞因子使免疫治療效果更強。 常規(guī)治療無效的晚期癌癥患者的研究顯示，持續(xù)注射DC-CIK可恢復CD8+細胞免疫，增強身體活動能力，提高臨床療效；DC-CIK聯(lián)合化療治療晚期非小細胞肺癌的臨床研究顯示，聯(lián)合治療組CD3+CD4+、CD4+/CD8+水平均高于化療組，CD3+CD8+低于化療組，聯(lián)合組客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）均高于化療組，聯(lián)合治療組的不良反應顯著低于對照組，延長了患者的生存期，顯著提高了患者的免疫功能。此外，DC-CIK聯(lián)合化療加靶向治療顯著提高了晚期結腸癌患者的疾病控制率，改善了生活質量。 NK細胞治療 截至2020年上半年，ClinicalTrials.gov顯示NK細胞治療的臨床研究761項。主要分布在東亞196項、美國213項、北美219項。此外，歐洲71項、東南亞18項、加拿大14項、非洲8項、中東7項、南美6項、日本3項、北亞，墨西哥和太平洋各2項。主要涵蓋了急性髓系白血病、神經母細胞瘤、惡性膠質瘤、B細胞淋巴瘤、肝癌、胰腺癌、膽管癌等。 臨床研究結果顯示，將NK細胞治療與放射治療相結合，使腫瘤更容易受到NK細胞細胞毒活性的影響。最近發(fā)現(xiàn)尤文肉瘤細胞對擴增的同種異體NK細胞高度敏感，在原位小鼠模型中，放射治療已被證明能顯著增強NK細胞介導的對這些腫瘤的殺傷作用。NK細胞輸注用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療顯示，同種異體NK細胞具有移植物抗白血病作用，能有效控制血液系統(tǒng)惡性腫瘤。在達到完全緩解或形態(tài)完全緩解的患者中，過繼的NK細胞轉移可以顯著延長無病進展。在報告的28例患者中，4例完全緩解（CR）持續(xù)約1年，5例CR持續(xù)約1.5年，10例CR持續(xù)約2年。 TIL細胞治療 截至2020年上半年，Clinicaltrial.gov顯示，TIL細胞的臨床研究共93項。主要分布在北美34項、美國33項、歐洲20項。此外，東亞4項、加拿大2項。主要招募宮頸癌、轉移黑色素瘤、非小細胞肺癌、鱗狀細胞癌、卵巢癌、膽管癌等實體瘤患者。 在連續(xù)的幾個黑色素瘤臨床試驗中，TIL治療的一致ORR高達72%，其中10%～20%的治療患者達到CR，40%的患者獲得持久的臨床反應。這些持久的反應主要見于在早期達到CR的患者，而且出現(xiàn)反應的機會似乎不受先前系統(tǒng)治療進展的影響。TIL治療黑色素瘤的令人鼓舞的結果刺激了世界各地的中心進行研究，以重現(xiàn)和優(yōu)化這種治療方法。優(yōu)化的重點是細胞比例、制備方案和IL-2劑量。據(jù)不完全統(tǒng)計，全世界目前有20余項關于PD-1聯(lián)合TIL治療黑色素瘤的臨床研究，以尋求TIL的治療效果。 關于TIL過繼免疫療法的毒性，沒有4級副作用［如危機生命，需要緊急治療，參照常見不良反應術語評定標準（CTCAE）5.0版］，只有3級惡心和嘔吐。所有其他不良事件都是1級或2級，與IL-2注射有關，而與TIL無關。此外，沒有觀察到以前經歷過的毒性的任何增加，例如使用伊匹單抗（ipilimumab），在給予聯(lián)合治療時是一個高度相關的發(fā)現(xiàn)。 γδ T細胞治療 截至2020年上半年，Clinicaltrial.gov顯示，γδT細胞的臨床研究共18項。其中東亞15項，北美、美國和南亞各1項。主要研究的是多藥結核病、乙型肝炎、非霍奇金淋巴瘤、復發(fā)或難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、白血病、淋巴瘤等。 最近的臨床試驗表明，γδT細胞在治療環(huán)境中正變得越來越明顯。例如γδT細胞在泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤中顯示出有效的作用，一些試驗已經證明了基于γδT細胞的免疫治療的安全性和有效性。Bennouna等報告了6名（60%）接受γδT細胞治療的轉移性腎癌患者的病情穩(wěn)定（SD）。Mattarollo等展示了使用Vγ9Vδ2T細胞、化療藥物、雙膦酸鹽和唑來膦酸鹽對實體瘤衍生細胞具有高水平的細胞毒性。此外，γδT細胞還調節(jié)其他免疫和非免疫細胞。Carding等進一步證明了γδT細胞作為關鍵的早期反應者和細胞因子產生者的作用。 腫瘤免疫學的最新進展證實，免疫抑制細胞和免疫檢查點系統(tǒng)在抑制癌癥患者腫瘤免疫反應中的重要作用。多項試驗證明，使用γδT細胞進行免疫治療是安全和耐受性良好的。雖然基于γδT細胞的免疫療法有值得開發(fā)的優(yōu)勢，但仍有一些障礙需要克服。免疫治療可能會引起明顯的不良反應，如活化的γδT細胞產生的促炎細胞因子，會引起嚴重的不良反應，γδT細胞免疫治療的臨床療效有待進一步評估。將新出現(xiàn)的治療方法與現(xiàn)有的治療方法相結合，可以最大限度地減少未來免疫重建的潛在副作用。嚴重不良反應和風險應通過受控的人體臨床試驗進行評估。尋找更好的抗原在體外刺激γδT細胞，以便為過繼細胞轉移準備大量的細胞。最后，需要用聯(lián)合的腫瘤靶向抗體來克服主要挑戰(zhàn)，γδT細胞和腫瘤靶向抗體可能成為未來腫瘤免疫治療的重要手段。 此外，截至2020年上半年，中國臨床試驗注冊中心顯示，CIK/DC-CIK細胞治療的相關臨床研究有22項；NK細胞治療的臨床研究涉及34項；TIL細胞治療的臨床研究共1項；關于γδT細胞治療的臨床研究共5項。 2 細胞治療常見種類概述 CIK細胞概述 CIK細胞是20世紀90年代首次發(fā)現(xiàn)的一種異質細胞群，在其終末分化的CD3+CD56+亞群中結合了T細胞和NK細胞的表型，具有非主要組織相容性復合體（MHC）限制性的腫瘤殺傷活性。CIK細胞是將人外周血單個核細胞在體外由多種細胞因子（如IFN-γ、IL-2、抗CD3單抗）共培養(yǎng)后獲得，能分泌高濃度的IL-2、IL-6、凋亡相關因子配體（FasL）、TNF、IFN-γ等多種具有直接細胞毒活性或抑制作用的細胞因子，具有增殖快、活性高、殺瘤譜廣等特點。 CIK細胞抗腫瘤的機制主要包括：
CIK細胞在最初的臨床研究中提供了令人鼓舞的結果，并在與標準治療程序相結合時顯示出協(xié)同抗腫瘤作用。研究證實CIK細胞治療1～2周后，患者外周血中CD3、CD4、CD4/CD8等T淋巴細胞均有不同程度的升高，淋巴細胞因子分泌增多，淋巴細胞功能增強，從而激活機體免疫系統(tǒng)，提高機體免疫功能。 目前，CIK細胞的培養(yǎng)條件已經得到了廣泛的改善，特別是應用IL-15代替IL-2或與IL-2一起應用的研究顯示，CD56+CIK細胞可以在更短的時間內產生；與單獨使用IL-2擴增的細胞相比，表現(xiàn)出更強的細胞毒活性。 DC-CIK細胞治療 DC是已知功能最強的專業(yè)抗原提呈細胞，具有激活CD4+輔助T細胞和CD8+細胞毒性T細胞的能力。DC按來源分為髓系和淋巴系兩大類。DC分布廣泛但數(shù)量很少，約占人外周血單個核數(shù)量的1%。DC按功能分為未成熟DC和成熟DC，未成熟DC在外來抗原刺激后，其表面標志物發(fā)生改變，形成成熟的DC。成熟DC抗原提呈能力和啟動免疫應答能力增強，分泌的因子刺激T淋巴細胞發(fā)揮免疫效應。 DC和CIK細胞是腫瘤免疫治療兩種重要細胞。DC-CIK是指將兩者在體外共同培養(yǎng)，既促進DC成熟，又加強了CIK細胞殺瘤作用。 DC-CIK細胞主要通過以下機制抗腫瘤：DC與CIK共培養(yǎng)過程中，DC表面高表達HLA-DR、CD40、CD80，其與CIK高表達的相應共刺激分子受體結合，促使IL-12、IL-2及IFN-γ等細胞因子分泌量增加，促使CIK細胞增殖。高水平的IL-12刺激CIK細胞高表達CD56+，增強CIK細胞殺瘤作用。DC-CIK共同培養(yǎng)還可以降低具有較強免疫抑制作用的調節(jié)性T細胞CD4+CD25+Treg細胞及IL-10分泌量，弱化其抗腫瘤抑制作用；還可以抑制hTERT蛋白表達，降低端粒酶活性，從而抑制腫瘤細胞的增殖。 CIK細胞被認為是腫瘤免疫治療的理想候選細胞類型。大量的基礎研究和臨床研究表明，CIK治療惡性腫瘤是安全可行的。CIK與免疫學或基因工程方法的結合已經被用來改善CIK的效果（圖1），如CIK聯(lián)合嵌合抗原受體（CAR），即CAR-CIK；CIK聯(lián)合DC，即DC-CIK；CIK細胞聯(lián)合納米材料；未來CIK細胞的應用將具有良好的治療前景。
NK細胞治療 NK細胞在機體免疫監(jiān)視和早期抗感染免疫過程中起重要作用，是抗瘤免疫的第一線細胞。與T細胞不同，NK細胞以MHC不受限制的方式識別靶點，這些細胞對腫瘤細胞表現(xiàn)出很強的細胞毒活性，而不需要事先的致敏或免疫，并產生大量的細胞因子，導致隨后的過繼免疫系統(tǒng)的激活。NK細胞占單個核外周血細胞的5%～20%，在表型上通過CD16或CD56的存在以及CD3和CD19的缺失來定義。 NK細胞通過細胞表面的受體識別靶細胞，這種受體可以被各種條件抑制或刺激。要激活NK細胞，必須刺激受體。到目前為止已知的NK細胞作用機制：
在干擾素的作用中，必須強調以下幾點：通過刺激抗血管生成因子抑制體外細胞增殖，間接減緩體內腫瘤生長；增加腫瘤細胞對穿孔素和凋亡作用的敏感性；消除肉瘤和甲基膽蒽（致癌化學物質）誘導的轉移；通過T淋巴細胞刺激DC細胞，從而間接促進腫瘤控制（圖2）。
NK細胞過繼性免疫療法是細胞生物治療方法之一。該方法是向腫瘤患者回輸體外誘導培養(yǎng)的NK細胞，在機體中直接或間接殺傷腫瘤細胞，從而達到腫瘤治療的目的。 體外擴增NK細胞的過繼細胞治療具有重要的應用價值和前景。各種細胞來源，包括外周血單個核細胞（PBMCs）、多能干細胞和NK細胞系，已經被用于產生NK細胞。特別是從同種異體PBMC擴增的NK細胞比沒有擴增的NK細胞顯示出更好的療效。使用NK細胞的免疫治療是一種不依賴于HLA介導的腫瘤抗原識別的特異性過繼性免疫治療。自體和同種異體NK細胞都可以用于過繼免疫治療，因為它們的安全性和耐受性已被證明。隨著腫瘤治療模式的不斷更新，過繼性細胞免疫治療在腫瘤綜合治療中的作用越來越受到重視，NK細胞相關的臨床研究在全球廣泛開展，用于治療造血系統(tǒng)惡性腫瘤（如白血病、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤）和實體腫瘤（如黑色素瘤、卵巢癌、肺癌、結直腸癌和膠質母細胞瘤）。 由于NK細胞在一線免疫應答中起關鍵作用且作用迅速，因此越來越多的研究集中在以NK細胞為基礎的腫瘤免疫治療上。以NK細胞為基礎的癌癥治療的主要方法包括細胞因子、抗體，以及通過改善NK細胞的持續(xù)性、活化、數(shù)量或腫瘤細胞靶向性而過繼轉移體外NK細胞（圖3）。
TIL細胞治療 TIL的過繼細胞療法最早是由羅森博格的團隊于1988年開發(fā)的。TIL的過繼細胞療法利用內源性TIL，從手術切除的腫瘤分選出淋巴細胞，體外擴增，然后重新注入患者體內。 在20世紀80年代末，研究表明黑色素瘤中的TIL可以在IL-2存在的情況下生長，并且它們可以識別自體腫瘤細胞。這一發(fā)現(xiàn)是黑色素瘤TIL的過繼細胞療法的基礎，并指出TIL治療黑色素瘤的療效可能與腫瘤特異性基因突變所產生的新抗原特異性T細胞有關。單中心回顧性研究中評估TIL治療晚期黑色素瘤患者的有效性和安全性結果顯示，在安全性方面，沒有嚴重不良反應的報道，治療反應包括CR、部分緩解、穩(wěn)定2例、進展6例。 Hall等在人胰腺腫瘤TIL的擴增試驗中得出，從胰腺腫瘤中擴增出來的TIL具有功能性，并能對胰腺腫瘤相關抗原產生應答。PD-1阻斷、4-1BB刺激、CD8+T細胞富集是提高TIL產量和腫瘤反應性的有效策略。這些結果支持了使用TIL治療胰腺癌的過繼細胞治療策略的發(fā)展。 一份關于骨髓浸潤淋巴細胞過繼免疫療法治療多發(fā)性骨髓瘤患者的報告顯示，疾病負擔顯著減輕，無進展生存率增加，表明這一概念已擴展到血液系統(tǒng)惡性腫瘤。幾項研究已經證明TIL的數(shù)量與患者預后之間存在明顯的相關性。TIL的數(shù)量和TIL表型，特別是CD8+細胞毒性T淋巴細胞的數(shù)量，可以預測許多腫瘤類型的無進展生存率和總生存率的增加，這些腫瘤包括黑色素瘤、頭頸部鱗癌、結腸癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌。盡管TIL能夠進入腫瘤組織并識別腫瘤特異性抗原，但由于高度的免疫抑制環(huán)境，它們的數(shù)量往往很少，無法控制腫瘤的生長。 TIL的過繼細胞療法在過去的10年里作為抗癌治療越來越受到人們的關注。即T細胞從自體新鮮腫瘤組織中分離獲取，經體外活化和廣泛擴增后回輸?shù)交颊唧w內（圖4）。最終成熟的TIL細胞制品由CD8+和CD4+T細胞以高度可變的比率，以及占比非常小的γδT細胞組成。傳統(tǒng)上，TIL治療的療效主要歸因于CD8+T細胞；然而，新的研究表明，在TIL制劑中也可以識別出腫瘤反應性CD4+T細胞。許多獲得長期完全緩解的患者更多的是接受了以CD4+T細胞為主的TIL產品的治療。
γδ T細胞治療 免疫治療是開發(fā)新型抗腫瘤藥物的研究熱點之一，過繼免疫治療是通過體外擴增免疫效應細胞，將激活的免疫細胞轉移到宿主體內，靶向腫瘤細胞或刺激免疫反應清除腫瘤細胞。 T淋巴細胞主要有兩類：αβT和γδT細胞。這兩種T細胞的不同之處在于它們表達不同的細胞表面抗原受體。大多數(shù)αβT細胞識別具有MHC I類或II類的抗原肽。 在外周血液中，αβT細胞約占95%，而γδT細胞僅占總CD3+細胞的5%。γδT細胞具有分泌豐富細胞因子的能力，它們對多種惡性腫瘤都有很強的細胞毒性（圖5）。γδT細胞產生的主要細胞因子是IFN-γ，在抗病毒、抗細菌和抗腫瘤免疫中發(fā)揮著重要作用，是抗腫瘤免疫應答中的中樞性細胞因子。因此，γδT細胞已成為腫瘤免疫治療的引人關注的效應細胞。γδT細胞具有不受限制的MHC裂解活性，可以對細菌、病毒和腫瘤產生反應。因此，它們已成為過繼細胞轉移治療的有吸引力的靶細胞。
以免疫系統(tǒng)對抗腫瘤是一種治療措施，盡管進展緩慢，成功有限。γδT細胞主要通過產生促凋亡分子和炎性細胞因子或通過依賴于抗原受體（TCR）的途徑來調節(jié)抗腫瘤反應。在目前的臨床試驗中，利用γδT細胞進行抗腫瘤治療的主要障礙是γδT細胞的擴增數(shù)量有限，缺乏一種連續(xù)可靠的方法。幾項研究報告指出，擴增γδT細胞最有效和最廣泛使用的方法是利用磷酸化抗原或抗γδT細胞受體抗體。由于γδT細胞在體外不受限制的裂解MHC活性，因此可廣泛應用于抗腫瘤治療。在幾項臨床試驗中，γδT細胞能夠在不同的腫瘤中發(fā)揮更好的療效，包括腎癌、肺癌、黑色素瘤、乳腺癌等。在體外，γδT細胞對腫瘤有反應，而對正常細胞無反應，這也是很獨特的。 3 未來發(fā)展趨勢 細胞免疫治療作為一種新興的腫瘤治療模式，與傳統(tǒng)的腫瘤治療方法相比，因具有安全性、針對性、持久性、全身性、徹底性以及適應證廣等特點備受關注。免疫細胞治療經過長足的發(fā)展，已經在多種腫瘤的治療上發(fā)揮了很好的療效，給人們帶來了曙光。然而，如何進一步提高療效與特異性，擴大適應證，是未來研究的方向。 DC是專職抗原提呈細胞，負責對抗原進行加工處理后提呈給T細胞，誘導T細胞的活化和增殖，激發(fā)有效的免疫應答。由于DC在免疫應答過程中的核心地位，而且DC在體外培養(yǎng)成功，使其成為腫瘤免疫治療中最重要的力量之一。2010年DC疫苗成為第一個FDA批準的治療性腫瘤疫苗。目前看來，單純DC疫苗雖有療效但仍須改進，需要尋找更為合適的腫瘤抗原、更有效地促進DC活化的方法或者與其他方法聯(lián)合使用將是DC未來的一個發(fā)展方向。 此外，CIK細胞在體內外對多種腫瘤細胞表現(xiàn)出強大的抗腫瘤細胞毒性，有研究發(fā)現(xiàn)將DC細胞和CIK細胞共同培養(yǎng)時，T細胞促使DC進一步成熟后釋放大量IL-12、IFN-γ等細胞因子，使CIK細胞對腫瘤細胞的細胞毒活性明顯增強，且細胞擴增倍數(shù)上升，極大程度地提高了殺傷腫瘤細胞效率，且無明顯毒副作用，使治療達到1＋1＞2的效果。未來研究DC-CIK聯(lián)合應用治療多種癌癥將成為細胞免疫治療的另外一個方向。 如何最佳、最有效地培養(yǎng)出DC-CIK細胞，培養(yǎng)過程中細胞因子添加多少種和多少劑量；建立DC-CIK細胞免疫治療臨床路徑，比如根據(jù)患者的腫瘤類型和臨床分期尋找聯(lián)合應用的最好組合，明確DC-CIK回輸應用劑量，探討經濟實用的免疫監(jiān)測指標和臨床療效評價體系是今后研究的方向。 如何提高NK細胞在體內的存活時間，更高效的擴增，如何增強NK細胞對腫瘤細胞的識別與殺傷能力，如何在GMP水平生產大規(guī)模的NK細胞等。隨著前沿生物醫(yī)學技術的發(fā)展，相信會不斷解決存在的問題。例如開發(fā)CAR-NK細胞技術，通過對CAR-NK細胞和武裝-NK細胞等細胞進行基因修飾，可以實現(xiàn)NK細胞的特異性靶向或增強細胞毒性。為NK細胞的靶向治療提供令人鼓舞的臨床應用前景。 美國國立衛(wèi)生研究院外科分院在20世紀90年代首次展示了TIL治療黑色素瘤患者的良好臨床效果，隨后在世界不同地點進行的多項臨床試驗證實了這些結果。在這些試驗中，一直可以觀察到40%～70%的客觀反應。隨著過繼細胞療法與TIL聯(lián)合應用范圍的擴大，TIL生產的優(yōu)化（包括T細胞亞群的選擇）、臨床方案的調整（包括淋巴清除準備方案和IL-2的作用）顯得尤為重要。 在個性化癌癥醫(yī)學的時代，使用TIL的過繼細胞治療代表了一個獨特的機會，以探索患者免疫系統(tǒng)的的多樣性和特異性。有效和安全的T細胞過繼免疫治療的靶點非常有限。提示TIL治療黑色素瘤的療效可能與腫瘤特異性基因突變所產生的新抗原特異性T細胞有關。尋找新的抗原將有利于開發(fā)一種“量身定做”的癌癥免疫治療方案。在下一代測序技術的最新進展的支持下，在較短的時間內以相對合理的成本在單個患者中檢測到每種癌癥特有的突變是可能的。以新抗原為靶點的免疫治療有可能在不久的將來成為癌癥患者治療的現(xiàn)實選擇。TIL與新的免疫療法聯(lián)合治療的療效有待進一步研究。 雖然基于γδT細胞的免疫療法有值得開發(fā)的優(yōu)勢，但目前仍存在一定的問題急需解決，如免疫治療可能會引起明顯的不良反應；活化的γδT細胞會產生促炎細胞因子，可能會引起嚴重的不良反應等。γδT細胞免疫治療的臨床療效有待進一步評估。將新出現(xiàn)的治療方法與現(xiàn)有的治療方法相結合，可以最大限度地減少未來免疫重建的潛在副作用。嚴重不良反應和風險應通過受控的人體臨床試驗進行評估。尋找更好的抗原在體外刺激γδT細胞，以便為過繼細胞轉移準備大量的細胞。最后，需要用聯(lián)合的腫瘤靶向抗體來克服主要挑戰(zhàn)。γδT細胞和腫瘤靶向抗體可能成為未來腫瘤免疫治療的重要手段。 免疫細胞治療經過長足的發(fā)展，已經在多種腫瘤的治療上取得了很好的療效。然而，如何進一步提高療效與特異性，擴大適應證，是未來研究的方向。其中，對于免疫細胞的工程化修飾，如何簡便可行并具有腫瘤與患者個體化特點，尚需進一步優(yōu)化；進一步深入研究免疫細胞回輸體內之后遷移過程的分子機制以設法將其引導至腫瘤部位或者免疫激發(fā)器官，也是值得探索的一個方向；對于腫瘤細胞如何逃逸免疫監(jiān)視與殺傷機制的深入研究，可以提供更多的腫瘤免疫治療靶點。同時，結合精準醫(yī)學發(fā)展，篩選生物標志物，從而可以預篩選過繼細胞治療可以發(fā)揮作用的腫瘤患者，將對于腫瘤的免疫細胞治療具有非常重要的指導意義。 來源：免疫細胞治療臨床研究及相關產業(yè)現(xiàn)狀與未來發(fā)展趨勢 [J]. 藥物評價研究, 2021, |
